嘔心瀝血思考整理
中國(guó)老百姓有句俗語(yǔ)，一命二運(yùn)三風(fēng)水四積陰德五讀書(shū)。大家總是在問(wèn)，為什么會(huì)得癌，有無(wú)辦法預(yù)防？從癌變和防癌的角度，其實(shí)也離不開(kāi)這幾個(gè)因素。就像上面的概覽圖所示，五種不同顏色代表的這些因素滲透在癌變的各個(gè)步驟當(dāng)中。
癌是如何形成的？
首先，基因突變是成癌的必要條件。為了新陳代謝，大部分細(xì)胞都必須經(jīng)歷分裂，每次分裂時(shí)基因都要復(fù)制一次，無(wú)數(shù)次復(fù)制當(dāng)中，總會(huì)偶然出錯(cuò)，從而產(chǎn)生了基因突變（DNA序列不一樣了）。
當(dāng)然，像腦神經(jīng)元、心肌細(xì)胞這些不可再生的細(xì)胞基本不分裂，所以也很少癌變。突變是隨機(jī)的，任何一個(gè)基因都可能發(fā)生。假如某次突變不幸地落在癌基因（促進(jìn)成癌）上，就有可能成為癌的“種子”。有一些外在和內(nèi)在因素會(huì)增加突變的發(fā)生。很多外源性物質(zhì)可以引起組織細(xì)胞損傷，比如污染物、煙草酒精等，損傷修復(fù)的過(guò)程會(huì)增加細(xì)胞分裂的次數(shù)，從而間接增加突變的幾率，而一些明確的致癌物，甚至能夠直接改變DNA序列而引起突變。
人類(lèi)本身也有一種APOBEC的基因，抵御病毒入侵的同時(shí)，會(huì)制造大量的突變。雖然突變會(huì)致癌，但是產(chǎn)生新的變異是人類(lèi)保持基因多樣性以及持續(xù)進(jìn)化的必然，對(duì)每個(gè)個(gè)體而言也是保持免疫細(xì)胞多樣性的必需，所以突變的機(jī)制無(wú)法消除。
基因復(fù)制出錯(cuò)形成突變，一切癌細(xì)胞的起源
致癌物可以直接產(chǎn)生突變
大部分突變對(duì)細(xì)胞的正常功能是有害的，因此細(xì)胞有很好的自我保護(hù)機(jī)制，修復(fù)酶可以持續(xù)識(shí)別和修復(fù)出錯(cuò)的堿基。然而，有一部分人非常不幸，在重要的修復(fù)酶的基因發(fā)生了突變，使修復(fù)酶失活了，比如著名的BRCA、P53基因，導(dǎo)致更多的基因突變的產(chǎn)生，而且這些往往都是可以遺傳的。
這里解釋一下，基因突變發(fā)生在不同位點(diǎn)是會(huì)有不同作用，因?yàn)槿梭w蛋白非常精密，就像代碼一樣，錯(cuò)了一個(gè)就無(wú)法運(yùn)行了，所以大部分突變都會(huì)造成蛋白失活，但在極個(gè)別情況下，突變反而會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)基因的功能，如果發(fā)生在癌基因，就變成所謂的驅(qū)動(dòng)基因，強(qiáng)有力促進(jìn)成癌。
錯(cuò)誤基因的修復(fù)能力是遺傳來(lái)的
可以看到，即使有修復(fù)酶，突變也是不可避免的。近年來(lái)，對(duì)正常細(xì)胞的深度測(cè)序，讓我們了解到正常細(xì)胞早已存在致癌突變，但是為什么沒(méi)有最終形成癌細(xì)胞呢？這涉及兩個(gè)機(jī)制。
如果非常不幸，發(fā)生的突變剛好在非常強(qiáng)的癌基因上（強(qiáng)突變），而且發(fā)生于適合其功能的細(xì)胞類(lèi)型，比如肺癌中的各類(lèi)融合基因、片段缺失突變，等于找到了捷徑，一步到位形成癌細(xì)胞，而且這些突變的腫瘤往往容易被免疫系統(tǒng)忽視甚至具有抑制免疫細(xì)胞的能力，從而產(chǎn)生免疫逃逸，生長(zhǎng)完全不受控，這也是為什么這類(lèi)腫瘤往往發(fā)病更年輕。
幸而這些基因目前都有很好的靶向藥物。
大片段基因變異的癌癥往往發(fā)病更年輕、發(fā)展迅猛
另一種情況是，發(fā)生突變的癌基因不是那么強(qiáng)（弱突變），不足以單靠自己就突破重重關(guān)卡驅(qū)動(dòng)癌變，就需要有幫手，或者合適的土壤。而這個(gè)充分條件，大部分是來(lái)自于細(xì)胞及組織的損傷修復(fù)。
我們熟知的數(shù)量眾多的外部危險(xiǎn)因素，比如輻射、化學(xué)污染（比如二氧化硅、重金屬、甲醛、PM2.5, 微塑料）、病原體感染，還有飲食中的藥物/煙酒等等，其共同的致癌原理，都是會(huì)造成細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞本來(lái)賴(lài)以生存的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或者信號(hào)通路被剝奪了（比如上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子EGF），從而觸發(fā)了細(xì)胞的自救操作，缺啥補(bǔ)啥，包括調(diào)控一系列代償?shù)男盘?hào)通路，大部分是甲基化或者表達(dá)調(diào)控層面的改變，甚至發(fā)生染色體的不穩(wěn)定，從而異常激活一系列基因（往往是癌基因，因?yàn)楣δ茏顝?qiáng)），而具有相關(guān)突變的細(xì)胞就逐漸獲得了生存優(yōu)勢(shì)，成為主要亞群。不具備這些充分條件，一些突變的細(xì)胞即使成癌，也可能自發(fā)消退。
“基因突變就像火柴，如果火柴的木頭是濕的，可能只會(huì)一閃而過(guò)；如果火柴的木頭干燥，便會(huì)燃燒成熊熊大火。”
順帶一提的是，類(lèi)似空氣中的微顆粒PM2.5、食物中的微塑料這些工業(yè)時(shí)代才出現(xiàn)的物質(zhì)，會(huì)達(dá)到更深的部位產(chǎn)生微損傷，而這些部位的細(xì)胞來(lái)不及進(jìn)化出修復(fù)機(jī)制。
為什么口腔上皮比肺泡上皮損害得更頻繁更嚴(yán)重，反而癌變率不如肺？漫長(zhǎng)的思考之后，筆者認(rèn)為，可能是因?yàn)榉闻萆掀ぬ幱谏畈浚赑M2.5這些“新敵人”出現(xiàn)之前，不會(huì)接觸到污染物，根本不需要因此也沒(méi)有進(jìn)化出相應(yīng)的安全的保護(hù)機(jī)制，而這些癌基因突變驅(qū)動(dòng)的自救程序，就成為受損細(xì)胞能活下來(lái)的唯一辦法，可惜代價(jià)就是癌化。
連胎盤(pán)都可以檢測(cè)到微塑料，異物引起全身廣泛炎癥
而弱突變被激活了的細(xì)胞，還需要一個(gè)“第二信號(hào)”，才能最終成癌。我們?nèi)梭w實(shí)在是精妙，大部分突變的細(xì)胞，會(huì)啟動(dòng)自我凋亡程序。
然而，如果這個(gè)時(shí)候，負(fù)責(zé)監(jiān)視一切異常細(xì)胞的免疫細(xì)胞發(fā)起攻擊，會(huì)釋放一些炎癥因子（比如TNF-α，IL-β）等，這些炎癥因子會(huì)容許剩余沒(méi)有被殺滅的細(xì)胞躲過(guò)自我審查程序，從而完成升級(jí)。這正是“殺不死的會(huì)讓其變強(qiáng)”的一種表現(xiàn)，本來(lái)做好事的免疫系統(tǒng)反而變成了幫兇。
“光頭強(qiáng)”最新發(fā)現(xiàn)IL-β介導(dǎo)了EGFR突變細(xì)胞在PM2.5刺激下，逐漸成為具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的癌細(xì)胞群
但畢竟，我們的免疫系統(tǒng)也是十八般武藝，還有多重的保障可以清除癌變的細(xì)胞。有個(gè)常見(jiàn)的說(shuō)法，我們身體每天都在產(chǎn)生癌細(xì)胞，但不一定會(huì)形成腫瘤，主要就是靠免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。
但免疫系統(tǒng)隨著年齡的增長(zhǎng)，或者由于作息不規(guī)律、運(yùn)動(dòng)不足等，清除能力不斷下降，就會(huì)讓癌細(xì)胞最終突破枷鎖。癌細(xì)胞也會(huì)通過(guò)各種手段，逐漸策反免疫細(xì)胞，倒戈為其所用。這也是為什么年齡越大，生活習(xí)慣越差的人，越易得腫瘤。
同時(shí)也有一部分人，他們的免疫系統(tǒng)天然無(wú)法識(shí)別腫瘤的特征，比如抗原提呈分子的多樣性不夠、量不足等，也會(huì)使腫瘤逃避免疫攻擊，這個(gè)是遺傳決定的。
年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致免疫下降，腫瘤更容易冒頭
還有一些輔助的因素，比如非感染性的炎癥，會(huì)抑制免疫細(xì)胞的功能，上面提及的吸煙喝酒等各種導(dǎo)致細(xì)胞損傷的作死方式，還有自然和非自然疾病狀態(tài)下的衰老，都會(huì)增加組織局部的炎癥，誘發(fā)免疫細(xì)胞的失能，無(wú)法正常發(fā)揮作用，加速腫瘤的發(fā)生。這是為什么阿司匹林作為最經(jīng)典的抗炎藥，被大量研究證實(shí)可以降低癌癥發(fā)生率的原因。
大量研究證實(shí)阿司匹林可以通過(guò)抗炎機(jī)制預(yù)防慢性形成的癌癥發(fā)生
綜上，癌變的形成，絕大部分是一個(gè)多步驟的過(guò)程，和事故發(fā)生的“貫穿奶酪”模型類(lèi)似（當(dāng)所有漏洞同時(shí)疊加才能出現(xiàn)），這也是癌癥畢竟不會(huì)太高發(fā)的原因。其中有一些因素是我們無(wú)法改變或控制的，比如遺傳（“命”）和偶然突變（“運(yùn)”），以及我們這個(gè)時(shí)代的環(huán)境。
當(dāng)然，我們現(xiàn)在可以通過(guò)基因檢測(cè)看是否具有特定的易感性（比如著名的BRCA基因缺陷），將來(lái)甚至可以編輯修復(fù)。剩余的因素，則是我們自己可以決定或影響的，比如保持良好的生活習(xí)慣，少折磨身體，多運(yùn)動(dòng)多養(yǎng)生，改變癌的“風(fēng)水”、積自己的“德”。
即使最終癌的形成是不可避免的，我們還可以通過(guò)體檢，及早發(fā)現(xiàn)癌前病變，來(lái)個(gè)徹底清理，這是通過(guò)“讀書(shū)”習(xí)得的健康意識(shí)。
癌癥的形成是所有漏洞的貫穿
由此可見(jiàn)，防癌大計(jì)并非如此悲觀，癌要“脫穎而出”，要滿(mǎn)足N個(gè)條件，反過(guò)來(lái)，我們有N+1種辦法，只要用上任意一種，也許就能有效阻止癌的發(fā)生。
