腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)和腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是腫瘤組織局部數(shù)量最多的一群免疫細(xì)胞，表型和功能上具有高度異質(zhì)性，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要的調(diào)控作用。
近日，我院婦產(chǎn)科王薇教授課題組在Angiogenesis（IF: 9.78，醫(yī)學(xué)1區(qū)期刊）在線發(fā)表了題為“A novel lymphatic pattern promotes metastasis of cervical cancer in a hypoxic tumour-associated macrophage-dependent manner”的研究論文，揭示了缺氧腫瘤微環(huán)境TAMs通過形成淋巴轉(zhuǎn)移小體促進(jìn)宮頸癌發(fā)生高效淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新機制，該研究對宮頸癌轉(zhuǎn)移的新型治療策略和腫瘤生物標(biāo)記物的開發(fā)具有重大價值。
研究人員從臨床標(biāo)本出發(fā)，對宮頸癌組織切片進(jìn)行了熒光三維重建，觀察到宮頸癌缺氧區(qū)域存在一種被TAMs包饒的新型淋巴管模式，并將其命名為LVEM（lymphatic vessels encapsulated by macrophages, LVEM），可見LVEM淋巴管內(nèi)癌栓形成。而宮頸癌常氧區(qū)域的淋巴管周圍TAMs散在分布，未形成LVEM（圖1）。
▲圖1 宮頸癌組織切片LVEM的熒光三維重建圖
活躍的合成與分泌免疫因子的功能是TAMs影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。在機制方面，該課題組發(fā)現(xiàn)缺氧TAMs通過分泌IL-10，激活STAT3信號通路，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Sp1的表達(dá)，使淋巴內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)CCL1，促進(jìn)更多巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的募集，從而形成LVEM和促進(jìn)宮頸癌發(fā)生高效淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2）。
▲圖2 宮頸癌缺氧微環(huán)境LVEM的形成機制圖
該研究首次發(fā)現(xiàn)并證實宮頸癌缺氧腫瘤微環(huán)境的新型淋巴管轉(zhuǎn)移模式LVEM，為提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測的敏感性和特異性奠定理論基礎(chǔ)，對于提高宮頸癌精準(zhǔn)分期和個體化治療具有重要的臨床和科學(xué)意義；該研究已申請國家發(fā)明專利（一種新型宮頸癌轉(zhuǎn)移標(biāo)記物的檢測及應(yīng)用，申請?zhí)?專利號：202010660492.2）。 近年來，王薇教授課題組致力于揭示調(diào)控腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)的細(xì)胞及分子生物學(xué)機理，同時篩選和鑒定腫瘤精準(zhǔn)治療以及免疫治療的新靶點。課題組圍繞TAMs在宮頸癌腫瘤微環(huán)境的作用機制展開系列研究，以期為宮頸癌的靶向治療提供新的策略。 TAMs的標(biāo)記物 除了具有組織特異性外，巨噬細(xì)胞還具有很高的可塑性，能夠響應(yīng)微環(huán)境信號并發(fā)生表型改變。這導(dǎo)致了巨噬細(xì)胞具有不同的亞群，每個亞群具有不同的基因表達(dá)譜和細(xì)胞功能。因此，明確巨噬細(xì)胞功能亞群在腫瘤微環(huán)境的分子標(biāo)記物，對于其組織定位及功能研究具有重要意義。 高危HPV感染狀態(tài)與宮頸病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。王薇教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，隨著宮頸病變的進(jìn)展，高危HPV整合感染比例逐漸增加，宮頸腫瘤微環(huán)境中逐漸出現(xiàn)TAMs的集聚；CD163對M2型TAMs的標(biāo)記更具特異性，與宮頸癌的惡性表型呈正相關(guān)。 同年，該研究《Clinical Significance of CD163+ and CD68+ Tumor-associated Macrophages in High-risk HPV-related Cervical Cancer》被選作2017 ESGO歐洲婦科腫瘤學(xué)會國際會議的Poster Presentation，課題組成員受邀赴奧地利維也納進(jìn)行了精彩的壁報展示及學(xué)術(shù)交流（圖3）。
▲圖3 王薇教授（右）與陳曉靜博士（左）受邀參加2017 ESGO大會
TAMs募集
大多數(shù)TAMs來源于骨髓造血微環(huán)境中的循環(huán)單核細(xì)胞，常駐巨噬細(xì)胞的增殖和原位灶單核巨噬細(xì)胞的分化是TAMs的另一個主要來源。TAMs可根據(jù)腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的各種微環(huán)境信號改變其功能表型，參與廣泛的腫瘤浸潤性炎癥。
其中，TAMs動員進(jìn)入腫瘤組織是惡性進(jìn)展的關(guān)鍵事件，TAMs的募集受到腫瘤組織中TME多種因素的調(diào)節(jié)，缺氧誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞高表達(dá)ZEB1，轉(zhuǎn)錄上調(diào)CCL8的表達(dá)，通過CCL8-CCR2信號軸促進(jìn)TAMs的募集，該研究成果發(fā)表于Cell Death & Disease雜志。
TAMs極化
炎癥環(huán)境中的巨噬細(xì)胞具有可塑性和異質(zhì)性，在不同的區(qū)域微環(huán)境，巨噬細(xì)胞可以發(fā)生不同性質(zhì)的活化，成為具有不同表型和功能特征的亞群。王薇教授課題組的研究明確了宮頸癌患者病變組織中缺氧狀態(tài)、TAMs表型及神經(jīng)纖毛蛋白1（Neuropilin1, NRP1）之間的關(guān)聯(lián)性及其與宮頸癌惡性進(jìn)展的相關(guān)性；證實了缺氧和腫瘤細(xì)胞在宮頸癌腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)TAMs極化的協(xié)同驅(qū)動作用，NRP1作為中樞環(huán)節(jié)參與TAMs的功能活化，該研究成果發(fā)表于Molecular Carcinogenesis雜志，被評為年度高引論文（圖4），被Immunity等高水平雜志正面引用。
▲圖4 2019-2020年度高引論文證書
小結(jié)與展望
王薇教授課題組對TAMs在宮頸癌腫瘤微環(huán)境的作用機制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，朝著更全面了解TAMs在癌癥進(jìn)程中的作用邁出了重要的一步。
在上述研究的基礎(chǔ)上，課題組在巨噬細(xì)胞研究領(lǐng)域新近獲得了2項的國家自然科學(xué)基金面上項目及1項中國博士后科學(xué)基金面上項目的資助。
將來，王薇教授課題組期望能夠利用高通量等技術(shù)手段，更深入地探究TAMs起源的多樣性及可塑性的調(diào)控機制，以及探索巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的作用，尋找新的治療靶點，以期更好地指導(dǎo)臨床治療，實現(xiàn)宮頸癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳曉靜博士后為該系列研究的第一作者。感謝南方醫(yī)科大學(xué)病理科梁莉教授、南方醫(yī)科大學(xué)免疫教研室吳砂副教授對該系列研究的支持及寶貴意見。
招賢納士
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院是廣東省“登峰計劃”首批單位，入選國家“疑難病癥診治能力提升工程”，成為國家呼吸醫(yī)學(xué)中心主體建設(shè)單位。婦科是廣東省臨床重點專科，依托呼吸疾病國家重點實驗室、國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心等國家級平臺，實驗場地充足，擁有優(yōu)良的科研設(shè)備，已成為華南地區(qū)具有重要影響力的婦科教學(xué)、科研、臨床和成果轉(zhuǎn)化的重要基地。
王薇教授課題組主要研究領(lǐng)域為婦科腫瘤學(xué)、分子病毒學(xué)和分子免疫學(xué)（病毒感染相關(guān)免疫），科研方向為高危人乳頭瘤病毒感染相關(guān)疾病、婦科腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥的分子機制研究。先后承擔(dān)并參與包括國家自然科學(xué)基金（面上、重點項目）、衛(wèi)生部臨床學(xué)科重點建設(shè)、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展973計劃、衛(wèi)生部行業(yè)基金、教育部博士點基金、省級自然科學(xué)基金等科研項目等20余項；近年來，取得了一系列重要的原創(chuàng)性科研成果，其中以第一/通訊作者在Nature Genetics、Cell Death & Differentiation、Molecular therapy、Oncogene、Angiogenesis、Cancer letter、Cell Death & Disease等國際高水平學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文30余篇，總影響因子217.495，總被引用達(dá)1000余次；獲得國務(wù)院國家科技進(jìn)步獎二等獎、中華醫(yī)學(xué)會科技獎一等獎、教育部自然科學(xué)獎一等獎等多項獎勵；并多次在國際學(xué)術(shù)會議作特邀報告，受到國際同行廣泛關(guān)注和認(rèn)可。
王薇教授課題組擬招聘博士后3-5名，專業(yè)方向為婦產(chǎn)科學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤學(xué)和免疫學(xué)，有意向者可將應(yīng)聘材料（包括：個人簡歷、學(xué)歷/學(xué)位證書、近五年主要研究成果、獲獎證書及其它證明相關(guān)能力的材料）發(fā)至：smugowwang@ 126.com，并注明“博士后應(yīng)聘-姓名”。本招聘啟事長期有效。
